Page 187 - 动物生物技术与繁殖研究

第六章 人类疾病动物模型的发展

猩猩等，会出现人类 Aβ和 tau 蛋白病变，但无缠结。Gary 等用 AD 患者的脑匀
浆接种小鼠狐猴，建立的 AD 模型表现出进行性认知障碍、神经元活动改变、大
面积进行性脑萎缩、海马和内嗅皮质中的神经元损失，以及 Aβ 沉积和 tau 损伤。

Forny-Germano 等和 Beckman 等将 Aβ 分别注射到食蟹猴和猕猴大脑中，
分别建立了 AD 食蟹猴和猕猴模型，但并没有出现和人一样的大面积 tau 蛋白病
变，因而诱导 tau 蛋白增殖模型可能是研究关键。在 Aβ 诱导的猕猴模型中，观
察到被治疗的雌性猕猴出现了一系列神经变化，这有助于更好地理解 AD 在性别

上的特异性表现。Zhai 等和 Li 等利用猕猴研究发现甲醇可在大脑中转化为甲醛，
且甲醛可引起 AD 特征性病变和认知障碍。AD 自发模型与其诱导模型相结合，
有助于研究 AD 的治疗，减缓甚至逆转 AD 病程。HD 是一种常染色体单亨廷顿
蛋白（HTT）基因显性遗传的神经退行性疾病，主要表现为舞蹈样的不自主动作

（晚期运动能力逐渐丧失）、精神障碍和进行性认知障碍。Yang 等采用表达异
常 HTT 的慢病毒感染猕猴受精卵母细胞，建立了首个 HTT 转基因 HD 猕猴模型，
其表现出与人类似的舞蹈症、肌张力障碍、吞咽困难、明显的焦虑、易怒、攻击性，
进行性脑萎缩与全白质改变，神经元轴突退化，且 HTT 的突变对大动物产生更大、

更敏感的毒性，可使转基因猴在出生后不久发生死亡。这为 HD 的深入研究与有
效治疗提供了重要平台。
ALS 是以选择性上、下运动神经元损害为特征的慢性进行性神经系统变性疾
病，导致运动和非运动症状，常因呼吸衰竭死亡。因部分 ALS 患者携带突变的

SOD1，Borel 等以腺相关病毒为载体将靶向 SOD1 的人工 miRNA 注射到狨猴腰
鞘内沉默 SOD1，在获得的 SOD1-ALS 绒猴模型中，运动神经元和脊髓中检测到
SOD1 表达水平的降低。最近，他们用同样的方法获得了 SOD1-ALS 食蟹猴模型，
进一步验证了 SOD1 基因在运动神经元中的有效传递和有效沉默，为使用人工

miRNA 靶向基因治疗 ALS 提供了思路。也有报道 TDP-43、FUS 涉及 ALS 患者
额叶变性。Endo 等构建了以腺相关病毒为载体靶向 FUS 的 shRNA 干扰体并注
射到狨猴大脑中，沉默了其大脑中 FUS，获得了 FUS-ALS 狨猴模型。Uchida 等
构建了表达 TDP-43 的腺相关病毒载并注射到食蟹猴脊髓，在获得的 TDP-43 过

表达食蟹猴模型中，表现出肌肉萎缩、进行性运动障碍，表明 TDP-43 定位错误
可导致 α 运动神经元变性。这些研究结果为基因治疗神经系统疾病提供了另一
治疗思路。

173