Page 165 - 动物生物技术与繁殖研究

第六章 人类疾病动物模型的发展

细胞上的 CD4+ 分子序列有差异导致 HIV-1 病毒并不能在小鼠细胞中复制存活。
并且在后续研究中发现小鼠与人类存在 TRIM5、APOBEC3、Tetherin、SAMHDl
等一系列限制因子间的差异，这种巨大的物种特异性，导致该病毒在人类以外的

宿主上很难复制存活。小鼠和大鼠等啮齿类动物被认为是不会感染艾滋病毒的。
一篇早期综述文章中将兔子、黑猩猩和长臂猿列为易感染 HIV-1 的动物物种，虽
然非人类灵长类动物被认为是最适合作为模拟该疾病的动物，在多个生理方面与
人类高度相似，然而相关物种数量稀缺，价格昂贵使得利用非人类灵长类来研究

艾滋病特征受到极大限制。因此利用兔研究艾滋病受到人们的青睐，在 1995 年
Dunn 等就报道了成功将人类 CD4+ 在兔细胞上成功表达。在 2018 年 Esteves 等
就对大鼠、小鼠、兔这 3 个物种间的分子障碍进行了研究，并表明相对于其它物
种，兔的分子屏障更少，主要分为 CD4+T 细胞介导的、TRIM5 介导的逆转录屏

障和巨噬细胞介导的病毒粒子屏障。并且成功培育出 hCD4/hCCR5 双转基因兔，
在兔细胞中实现了 HIV-1 的包膜特异性和共受体依赖性进入。目前，CD4+T 细
胞介导的、TRIM5 介导的逆转录屏两种障碍已经通过基因改造得到解决，可以
肯定的是随着相关基因编辑技术的改进，兔会成为一种良好的艾滋病模型，在相

应的疾病预防及治疗起到积极的作用。
4. 人乳头状瘤病毒（HPV）
HPV 是一种球形 DNA 病毒，基因全长约 8kb，能引起人体皮肤黏膜的鳞状
上皮增殖。是影响中年妇女的主要公共卫生问题。尽管在过去几十年中宫颈癌

的检测和预防有了显著改善，但生殖器癌症仍然难治疗。当前 HPV 相关癌症临
床试验侧重于为所有 HPV 相关癌症寻找合适的检测方法以及相关预防疫苗的开
发。因此也需要一个有效的模型来替代人类，兔长期以来一直是研究 HPV 发病
机制及其相关疾病和癌症的金标准模型，棉尾兔乳头状瘤病毒（Cottontail Rabbit

Papillomavirus，CRPV）和兔口腔乳头状瘤病毒（Rabbit Oral Papillomavirus，ROPV）
感染购，其中棉尾兔乳头状瘤病毒（CRPV）是第一个被证明具有致瘤性的 HPV
相关 DNA 病毒，并且也是研究最为全面的。棉尾兔模型作为高危人乳头状瘤病
毒（HPV）感染模型建立以来，被广泛应用于 HPV 病毒与宿主间相互作用的研

究，并在多种预防性病毒疫苗的研制中发挥了关键作用。早在 20 世纪 90 年代
就有人利用棉尾兔乳头状瘤病毒（CRPV）转基因的兔研究该基因在兔体内组织
特异性表达的机制，首次证明乳头状瘤病毒的组织特异性表达与 DNA 甲基化相

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