Page 163 - 动物生物技术与繁殖研究

第六章 人类疾病动物模型的发展

液瘤病毒（Myxoma Virus，MYXV）、红斑狼疮等免疫相关疾病方面扮演着重要
的角色作用。在生理和组织结构方面，兔也与人类具有极强的相似性，如成年兔
子的腹主动脉和胸主动脉与成人冠状动脉相当。此外，兔在脂代谢情况、低密度

脂蛋白含量、眼部结构、性成熟后的肪板闭合等特征都与人类高度相似，使得兔
成为心血管疾病、高血脂、眼部疾病、骨质疏松等疾病研究的重要实验对象。
（二）基因修饰兔与人类疾病
近几年随着基因编辑技术的快速发展，人类疾病模型兔的种类也在逐渐增多，

并被应用于多种疾病，接下来我们将对其中几种较为重要的疾病模型展开讨论。
1. 心血管疾病
在目前所有种类的动物模型中，兔是第一个用于研究脂蛋白代谢和动脉粥样
硬化的动物模型。由于野生型兔在高胆固醇食物喂养时很容易产生高脂血症，并

迅速发展成主动脉和冠状动脉粥样硬化。因此，兔被广泛用于研究人类脂质代谢
和相关心血管疾病，包括动脉粥样硬化。1908 年，俄罗斯医生用添加动物蛋白
的饲料喂养兔，首次发现这些兔出现明显的主动脉粥样硬化。自此展开了利用兔
作为动物模型来研究心血管疾病的历史。2013 年 Yang 等冋通过 TALEN 生产出

载脂蛋白 C3（Apolipoprotein C3，ApoCIII）基因敲除的兔。在最近的研究中发
现 ApoCIII 基因缺失会显著提高肝脏分解富含甘油三酯的脂蛋白的能力，同时，
基因缺失兔也不具有明显的高脂血症以及动脉粥样硬化的症状。2017 年 Zhang
等两人产生了胆固醇酯转移蛋白（Cholesteryl Ester Transfer Protein，CETP）敲除兔，

发现 CETP 敲除兔的血浆中高密度脂蛋白（High-density Lipoprotein，HDL）胆
固醇水平降低。并且当喂食高胆固醇饮食时，CETP 敲除兔仍然表现出比野生型
（Wild Type，WT）兔更低的 HDL 胆固醇水平。同时 CETP 敲除兔冠状动脉的
狭窄程度也明显优于 WT 兔。2018 年 Lu 等利用 CRISPR/Cas9，培育出低密度脂

蛋白受体敲除兔，并发现纯合子 LDL 受体敲除兔与人类的高胆固醇血症相似，
会出现自发性高胆固醇血症以及动脉粥样硬化。同样 Koike 等将载脂蛋白 A2
（Apolipoprotein A2，ApoAII）敲入兔中，发现兔血液中出现低甘油三酯以及较
高的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的现象，并且在高胆固醇饮食的喂养下，该兔

动脉粥样硬化情况也要明显优于普通的兔。目前已经发展出几十种表达与脂质代
谢和动脉粥样硬化有关的基因修饰兔。

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