Page 158 - 动物生物技术与繁殖研究

动物生物技术与繁殖研究
Research on Animal Biotechnology and Reproduction

第二节 人类疾病模型兔的发展

人类疾病动物模型在人类疾病的研究中发挥着不可替代的作用，不同种类的

动物模型对我们掌握人体解剖结构、致病机制以及药物、治疗手段和工具的开发
都具有十分重要的研究价值。兔作为经典的实验动物，在 19 世纪就被路易斯·巴
斯德（Louis Pasteur）用来开发狂犬病疫苗。自 1900 年以来，兔一直是生产多克
隆抗体的首选物种。目前，兔所产生的多克隆抗体，占实验研究和医疗使用多克

隆抗体总量的 40% 以上。在 1970 年后期，人们通过对兔的研究揭示了动脉粥样
硬化的分子机制，并为他汀类药物的开发作出贡献。兔作为非啮齿类动物，它的
体型介于小鼠和猪等大动物之间，相对于小鼠，其更容易操作，尤其是需反复进
行的实验跟踪、操作等。在饲养管理方面，相对于猪、狗等动物模型来说，兔更

容易、饲养成本也更低。
此外，兔的寿命比啮齿类动物更长，种属遗传关系、免疫系统相关基因也明
显比啮齿动物相关基因更接近人类。尽管，兔作为实验动物在胚胎学、免疫学、
心血管等研究中拥有较长的应用历史，同时胚胎移植和体外受精两项基本胚胎工

程技术也是最先在兔上展开研究的。但是，目前还没有培养出具有生殖系能力
的胚胎干细胞，而且兔体细胞核移植效率也相对较低，因此有关兔基因操作的相
关研究进展缓慢。基因编辑随着锌指核酸酶（Zinc-Finger Nucleases，ZFNs）、
转录激活因子样效应核酸酶（Transcription Activator-Like Effector Nucleases，
TALENs）和成簇规律间隔短回文重复序列（Clustered Regulatoryinterspaced Short

Palindromic Repeat，CRISPR）及相关 Cas 蛋白等基因编辑工具的出现，使得基
因靶向修饰（如敲除、敲入）的效率及准确度得到了明显的提高。这些基因编辑
工具的出现，推动了基因修饰动物模型的快速发展，为像兔一样既没有生殖系嵌

合能力的干细胞系，同时体细胞核移植效率又极其低下的动物提供了一个有效进
行精确基因修饰的途径，也为构建人类疾病动物模型提供了技术保证。

一、自发性兔模型

自发性动物模型一般指的是未经人工处理，在自然条件下由基因突变
而形成的异常表型，并通过遗传育种保留下来进行稳定遗传的品系。由神户
大学筛选并培育的自发性动脉粥样硬化兔品系，渡边兔（Watanabe Heritable

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