Page 155 - 动物生物技术与繁殖研究

第六章 人类疾病动物模型的发展

的基因编辑猪，成功诱导了猪肺癌相关的 5 个抑癌基因（TP53、PTEN、APC、
BRCA1 和 BRCA2）以及一个原癌基因（KRAS）的突变，率先在体内利用基因
组编辑技术建立原发性肺癌大动物模型。该基因编辑猪的建立，极大地促进与癌

症相关基因的体内功能研究。
（二）慢性淋巴细胞白血病基因编辑动物模型
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有成熟表型的 B 细胞恶性肿瘤疾病。
T 细胞白血病 -1 癌基因（TCL1）是一种 AKT 共激活因子，是成熟 T 细胞白血

病的病因，在几乎所有 CLL 患者中都有高表达。转基因小鼠具有独特的免疫表
型和类似人类 B-CLL 过程的白血病，已被广泛应用。
Simonetti 等对多种 CLL 转基因小鼠模型进行研究，确定了 Eμ-TCL1 转基因
小鼠 TCL1-TG 在免疫表型、BCR 储备和病程等方面与侵袭型人 CLL 最为相似。

TCL1 过表达具有 100% 的疾病外显率，因此对阐明 CLL 的致病机制具有重要意
义。白血病细胞 TCL1-TG 供体可通过腹腔内或静脉内注射移植到同基因野生型
或免疫缺陷小鼠（如 SCID）中，以加速疾病的发展，并产生一个基因同源的白
血病小鼠群体，从而可以系统地研究新的治疗方法，而无需等待其在非移植动

物中的自然进程。TCL1-TG 小鼠模型已被广泛研究，与人的 U-CLL 具有高度相
似性。

四、免疫缺陷类疾病基因编辑动物模型

（一）重症联合免疫缺陷疾病基因编辑动物模型
重症联合免疫缺陷疾病（Severe Combined Immunodeficiency，SCID）是一
种体液免疫和细胞免疫均有严重缺陷的疾病，以 T 细胞免疫缺陷更为突出。动
物体内 X 染色体上的白细胞介素 -2 受体共同 γ 链基因（IL-2RG）编码的受体

蛋白对 NK 细胞的发育起着至关重要的作用，因此 IL-2RG 缺陷将导致 NK 细胞
活性降低甚至丧失，从而导致 SCID 的发生。2013 年，Watanabe 等向猪的成纤
维细胞中导入 ZFN 表达载体后，靶向敲除了细胞的 IL2RG 基因，通过 SCNT 得
到的 IL2RG-KO 猪，经检测，该猪表现出的症状与人类 SCID 相似。随后，Lee

等利用 TALEN 系统靶向修饰了猪体细胞的 RAG2，经 SCNT、诱导多能干细胞
移植后，RAG2 基因修饰猪发育成熟为三胚层畸胎瘤，这说明此 RAG2-KO 猪
具有免疫缺陷的表型，是一种成功的 SCID 动物模型。Huang 等利用 TALEN 和

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