Page 152 - 动物生物技术与繁殖研究

动物生物技术与繁殖研究
Research on Animal Biotechnology and Reproduction

裂的情况下实现单个碱基的定点突变，分为能够实现 C ＞ T 突变的 CBE 技术和
A ＞ G 突变的 ABE 技术。

一、神经退行性疾病相关基因编辑动物模型

神经退行性疾病以脑功能的逐渐丧失为特征，主要表现为认知障碍、感觉缺
失、记忆和运动能力丧失等，包括阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）、
亨廷顿病（Huntington’s Disease，HD）、帕金森症（Parkinson’s Disease，PD）、

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）等，影响着全世界数
以百万计人的生活。目前，这些神经退行性疾病的病理机制尚不清楚，暂无有效
的治疗措施。研究工作者们相继对多种动物进行基因组改造，制备了鼠、猪、羊
和灵长类等动物模型，为神经退行性疾病的深入研究奠定了基础。

（一）AD 基因编辑动物模型
AD 是最常见的神经退行性疾病，病因迄今未明。研究表明该病的神经病理
标志是 β- 淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和 Tau 蛋白过度磷酸化形成的神
经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。这些病变最终使

人逐渐丧失认知功能，导致痴呆。目前，研究工作者们已开发了 100 多个 AD 相
关基因工程小鼠品系，但只有少数被广泛应用，主要有淀粉样斑块沉积、血管淀
粉样沉积和 Tau 病理学的转基因鼠模型。然而，小鼠模型不能表现出神经原纤维
缠结或神经元丢失等病症，不适合用于 AD 相关研究。猪在生理学等方面与人类
具有相似之处，早在 2009 年，Kragh 等利用手工克隆技术得到了 7 只 Göttingen

小型猪模型，发现 Aβ 肽在大脑中的积累可能在 1–2 岁时发生。Jakobsen 等也
得到了携带人类基因的双转基因 Gttingen 小型猪（PSEN1M146I 和 APPsw 转
基因）。用 Aβ42 特异性抗体免疫组织化学染色，检测到 10 月龄和 18 月龄猪

脑组织中 Aβ42 在神经元内有所积累，推测是 AD 的发病前兆。这些转基因猪
模型表现出了一定的 AD 症状，有效促进了早期 AD 研究，但是目前尚未建立一
种具有代表性的猪或其他动物完全疾病模型。
（二）HD 基因编辑动物模型

HD 是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由编码亨廷顿蛋白
（Huntingtin，HTT）的基因突变引起。亨廷顿基因的第 1 外显子 CAG 重复序
列异常扩增，使得编码的突变 HTT 含有超长多聚谷氨酰胺（Polyglutamine，

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