Page 159 - 动物生物技术与繁殖研究

第六章 人类疾病动物模型的发展

Hyperlipidemic，WHHL）是目前应用较为广泛的自发性兔人类疾病模型。渡
边兔是一种自发性低密度脂蛋白受体突变而形成的内源性高胆固醇血症品系，
只通过普通的饮食就能表现出动脉粥样硬化。后期，研究人员又相继培育出冠

状动脉斑块与人类的纤维粥样斑块更为相似，心肌梗死率也较高的心肌梗死型
渡边兔（Myocardial Infarction-prone，MI Rabbits）。渡边兔的出现为脂蛋白代
谢以及动脉粥样硬化和冠心病的发病机制的研究作出了巨大贡献，同样也为相
应的药物开发提供了帮助。Nicholls 就利用渡边兔证明了低密度脂蛋白（Low-

density Lipoprotein，LDL）受体通路假说，并在 1985 年因胆固醇代谢调节方
面的发现而获得诺贝尔奖。然而其突变基因型过于单一，不再适合更进一步的
心血管疾病研究，导致应用受限。因此神户大学于 2018 年停止了渡边兔的饲
养，仅存留少量的心肌梗死型渡边兔用于研究。同样在 1987 年发现的圣托马
斯兔有着相似的自发动脉粥样硬化表型，以及餐后高甘油三酯的（Postprandial

Hypertriglyceridemic，PHT）兔等虽然自发性兔模型能模拟相应的疾病，但兔模
型种类十分有限，获得方式也不可操控，并不能很好地满足作为医学模型的需要。

二、基因修饰兔的发展历程

基因修饰主要是指利用生物化学方法修改基因序列，将目的基因片段导入宿
主基因组内或者将特定的基因片段从基因组中删除，从而改变宿主基因序列。自
从 Hammer 和他的同事生产了第一只基因修饰兔以来，基因修饰兔模型已经被世

界各地不同的实验室用于不同的研究目的，如脂质代谢和动脉粥样硬化研究、肿
瘤学、获得性免疫缺陷综合征，以及用于生产药物蛋白的生物反应器等，极大地
促进了人们对于疾病治疗的研究。
（一）传统基因修饰兔的生产方法

1992 年，Brinster 等采用原核显微注射的方法，生产出第一只转基因兔。目
前原核注射仍然是生产传统转基因动物的主要方法之一，但在兔体内转基因效率
通常较低，携带目的基因的胚胎通常占注射胚胎总数 1% 左右。并且效率受到很
多因素的影响，如 DNA 质量（浓度、纯度和大小）、显微注射技术人员的技能

以及兔品种等。而且不能精准控制基因的拷贝数以及基因在染色体中的插入位点，
直接导致不能精准调控基因的表达，并且会对其他的基因表达产生影响，甚者可
能引发疾病或是癌变。随着技术的发展，研究人员后续又开发出多种基因编辑技

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