Page 171 - 动物生物技术与繁殖研究

第六章 人类疾病动物模型的发展

猪精子和睾丸中高表达，并定位于所有输精管细胞中，研究结果证实 TgHD 公猪
的精子和睾丸变性是由高表达的 mtHtt 功能获得引起的。Askeland 等检测 48 月
龄 TgHD 猪线粒体 DNA 损伤和代谢改变的标记物。

（三）侏儒病模型
骨的生长主要受生长激素（GH）和胰岛素样生长因子 I（GH-IGF-I）轴调控，
猪的 GH-IGF-I 轴与人类有许多相似之处。在胚胎发育过程中，囊胚的形成和上
肢芽的出现等关键事件在猪和人的妊娠期同时发生，猪的生长曲线与人相似。猪

骨质代谢方面与人有诸多相似，为研究生长激素受体（GHR）缺陷对人原发性生
长激素不敏感综合征（Laron）对骨生长和代谢的影响提供了更好的模型。Cui 等
利用锌指核酸酶（ZFNs）敲除 GHR 基因，获得了 3 种 F0 杂合子猪（GHR+/4bp、
GHR+/2bp、GHR+/3bp），将杂合子猪培育成纯合子（GHR4bp/4bp）猪，其体形小，

体重减轻。从生物化学角度看，这些猪表现出明显的 GH 水平升高和 IGF-I 水平
降低，这些结果与在 Laron 患者身上观察到的表型相似，提示这些猪可以作为
Laron 综合征疾病的研究模型。
（四）癌症模型

1. 乳腺癌模型
乳腺癌相关基因 1（BRCA1）变异与乳腺癌发生、发展和治疗密切相关。
BRCA1 是肿瘤抑制因子，在 DNA 断裂的同源修复中发挥重要作用。BRCA1 的
突变导致基因组不稳定和癌症易感性。年轻人的乳腺癌与 BRCA1 基因的突变有

关。Luo 等培育出敲除 BRCA1 等位基因的尤卡坦小型仔猪，然而所有的小猪在
出生后 18 天内死亡，这些猪早期死亡的原因仍不清楚。
2. 结直肠癌模型
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球第三大常见人类癌症，也是

截至 2018 年癌症相关死亡的第二大原因。并且结直肠癌发病率呈现年轻化趋
势。结直肠癌起源于结肠和直肠的上皮衬里，抑制肿瘤的腺瘤样结肠息肉蛋白
（Adenomatous Polyposis Coil，APC）的功能破坏是引发腺瘤性息肉形成的主
要事件，APC 作为 Wnt 通路的负调控因子，丢失或功能障碍导致 Wnt 信号异
常，从而导致增殖和肿瘤形成的增加。已经产生携带内源性猪 APC 基因 1311

位（APC1311）翻译停止密码子的猪，该密码子与导致严重家族腺瘤性息肉病
（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）的人类 APC1309 突变同源。APC1311/+

157